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托普司他片及原料

                                                       托普司他(Topiroxostat)項目簡介

一、基本信息

   1、中文名:,英文名:Topiroxostat

   2、注冊分類:3.1+3.1                    

   3、製劑規格:片劑,20、40、60mg

   4、適應症:高尿酸血症、痛風

   5、用法用量:通常,開始劑量為成人12次早晚服用,120mg。隨後根據血液中尿酸值確定是否增加劑量。維持用藥劑量通常為12次,160mg,  

   6、上市信息:2013.6.26日本批準上市

二、知識產權問題

目前沒有查到相關的製劑專利以及晶型專利,受影響專利為化合物專利。

三、項目簡介

Topiroxostat黃嘌呤氧化還原酶(XOR抑製劑,通過選擇性抑製尿酸的生成從而降低血清中尿酸值而使尿酸降低的藥物。

非布索坦(Febuxostat, 29)是由武田公司開發的選擇性非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑製劑(IC50114 nmol/L),用於治療痛風性關節炎,於20092月獲得美國FDA 批準,是近40 年來首個批準用於治療高尿酸症的痛風藥物。富士公司開發的化合物30 (FYX-051)的黃嘌呤氧化酶抑製活性更佳(IC505.3nmol/L)。該化合物與黃嘌呤氧化酶具有更好的結合能力,晶體複合物表明,化合物FYX-051的氰基與氨基酸殘基E802直接形成氫鍵相互作用。Topiroxostat能顯著降低兔體內的尿酸水平,在0.3mg/kg劑量下,本品能夠降低血清尿酸水平達51%,且對CYP3A4的抑製活性比較弱。

Topiroxostat的作用機製與非布司他不同,它既能類似於非布索坦那樣占據酶的疏水空腔,還可通過右側吡啶環氮的鄰位碳原子( C2)與酶的鉬喋呤活性中心以共價鍵形成穩定的Mo-O-C2-FYX-051 複合體結構,進而阻止酶與底物的作用,同時C2被緩慢羥基化,形成的2-羥基-FYX-051 也可以和酶形成穩定的複合體而繼續發揮抑製作用,從而能更好的抑製XO的活性。四、結論

痛風是一種全球性的代謝性疾病,無論是在歐美國家還是在亞洲各國,痛風的患病率都有逐年增高的趨勢。我國高尿酸血症和痛風的患病率亦呈直線上升趨勢。近年來有統計表明,在所有年齡段痛風總的患病率約為0.84%。

從藥物治療來看,如何降低血中尿酸水平是治療痛風的關鍵。目前臨床上降尿酸藥分為促尿酸排泄藥抑製尿酸合成藥,前者治標不治本,且起效慢,副作用大,而後者雖然起效快,長期使用可顯著緩解甚至根治痛風,但過去此類藥物開發相對較緩慢且副作用較大。Topiroxostat是一種黃嘌呤氧化還原酶(XOR抑製劑,體外藥效學顯示本品比非布索坦具有優勢,臨床研究顯示本品與別嘌呤療效相似。但是在臨床安全性上具有一定的優勢,Ⅱ、Ⅲ期臨床研究顯示本品主要的不良反應為鼻咽炎、關節痛等。本品和非布索坦具有一定的競爭性,目前由於非布索坦國內申報廠家過多,本項目市場前景非常看好。

 

項目研究進展   

               中試生產工藝,已經下發臨床批件。  

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